病案讨论

影像表现：右侧小脑半球见结节状异常信号，大小约2.3cm×1.6cm×1.5cm，病变实性部分呈T1稍低T2低及稍高信号，FLAIR呈稍高信号，周围见点状低信号，DWI上病灶未见明显弥散受限，增强扫描呈轻度强化，病变囊性部分呈T1低T2高信号，增强未见强化，病变旁见强化迂曲小血管影。

病理：(小脑占位切除)高级别胶质瘤，需补做免疫组化及分子检测进一步协诊。
分子信息:未检测到IDH1基因R132位点突变，未检测到IDH2基因R172位点突变(Sanger测序法)。
免疫组化:EMA(-),GFAP(+)，0ligo-2(+)，IDH1(-)，P53(约70%+),S-100(+)，Ki-67(局部约10%+)，ATRX(+)。

整合诊断:(小脑占位)胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO4级。

    IDH野生型胶质母细胞瘤是一种弥漫性胶质瘤，为IDH及H3基因野生型，同时具备一个或以上形态学或分子遗传学特征，包括：微血管增生、坏死、TERT启动子突变、表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增、第7号染色体获得和第10号染色体丢失。

    IDH野生型胶质母细胞瘤多发于大脑半球的白质或深部灰质，大脑各叶均可发生，也见于脑干、小脑和脊髓等部位。患者发病年龄广泛，高峰段为55~85岁。患者症状与肿瘤部位相关，各组织学亚型症状没有明显区别。

    MRI显示肿瘤呈不规则形，常有明显环状强化围绕中央坏死区域，周围水肿。少见情况下肿瘤只有轻度增强或缺乏中央性坏死。

   组织学表现为肿瘤性胶质细胞弥漫性浸润生长，瘤细胞密度较高，细胞不典型性明显，核分裂较活跃，常见多形性细胞。特征性改变为微血管增生和坏死，可伴或不伴栅栏状坏死。巨细胞性胶质母细胞瘤占1%。肿瘤组织内出现大量瘤巨细胞，瘤巨细胞可围血管分布，坏死常见，但微血管增生不明显，易出现TP53突变和错配修复蛋白异常，目前认为预后稍好。胶质肉瘤占比约2%，出现双相分布排列方式，由显示胶质和间叶分化两种组织成分组成。肉瘤样间叶成分多为梭形细胞，常似纤维肉瘤，可出现骨、软骨、脂肪细胞以及肌源性细胞分化。网状纤维染色显示肉瘤样成分有丰富网状纤维围绕，且胶质分化标志物均为阴性。而胶质成分区域瘤细胞间通常无网状纤维。分子遗传学与胶质母细胞瘤大致相似，比较基因组杂交分析提示肉瘤样成分均源于胶质细胞。上皮样胶质母细胞瘤是胶质母细胞瘤另一亚型。肿瘤边界清，相对一致的肿瘤细胞成片排列，局灶可黏附性较差，松散排列，其间神经毡极少，胞膜清楚，胞质丰富嗜酸性；细胞核偏心位或中央位，也可有大空泡状细胞核及明显的巨核仁，有时类似转移癌或黑色素瘤。肿瘤至少局灶有横纹肌样细胞出现，少数病例出现瘤巨细胞、脂质化肿瘤细胞、间质促纤维增生反应以及胞质空泡结构等。凝固性坏死灶可见，微血管增生较少见。免疫组织化学除了胶质细胞标志物阳性以外，少量瘤细胞可有上皮细胞膜抗原（EMA）和广谱细胞角蛋白（CKpan）阳性，但是CAM5.2为阴性。突触素和Neurofilaments（NF）可局灶阳性。虽然S-100蛋白和BRAF p.V600E可阳性表达，但HMB45和Melan A均阴性，可与转移性黑色素瘤鉴别。BRAF p.V600E的阳性表达约见于50%上皮样胶质母细胞瘤。FGFR3-TACC3融合的胶质母细胞瘤通常出现类似少突胶质细胞瘤样特征，但是这种形态受诊断医师主观影响较大。小细胞胶质母细胞瘤主要为小圆细胞或椭圆形细胞，核深染，几无胞质，细胞核异型性不明显，核分裂象易见，Ki-67阳性指数较高。分子检测显示IDH野生型，70%有EGFR扩增，90%有第10号染色体丢失。胶质母细胞瘤伴原始神经元成分，瘤组织中出现幼稚原始细胞成分，可有不同程度神经元分化特征，瘤细胞密集排列，核质比明显增高，可见Homer-Wright菊形团形成。免疫组织化学可有局部神经元标志物表达。该肿瘤有较高脑脊液播散率（30%~40%），约40%出现MYCN/MYC基因扩增。颗粒细胞性星形细胞瘤/胶质母细胞瘤的瘤细胞较大，伴有颗粒状过碘酸雪夫染色（PAS）阳性胞质，似巨噬细胞，且免疫组织化学常显示CD68阳性，易被误诊为脱髓鞘性病变。但更为特异的巨噬细胞标志物CD163阴性，GFAP部分为外周胞质阳性表达，偶为阴性。该肿瘤预后较差，与组织学分级、颗粒细胞含量、性别差异和Ki-67阳性指数等均无关系。IDH野生型胶质母细胞瘤一般ATRX阳性表达，TP53阳性表达见于25%~30%的肿瘤。不同程度GFAP表达及较常见Olig2阳性表达具有诊断意义，而S-100蛋白一般阴性。

    IDH野生型胶质母细胞瘤的分子诊断首先需证实IDH和H3为野生型。

    一、对于年龄≥55岁，只要IDH1 p.R132H免疫组织化学阴性染色，瘤组织显示微血管增生、坏死，且非中线部位发生及无低级别胶质瘤病史，则可直接诊断IDH野生型胶质母细胞瘤，无需分子检测。

    二、而对于年龄<55岁患者或有低级别胶质瘤病史或ATRX表达丢失，如果IDH1 p.R132H免疫组织化学阴性则需行IDH基因检测，以排除某些少见IDH1或IDH2突变。、

    三、如累及中线脑结构，则需排除H3 p.K28M（K27M）的突变；而累及大脑半球的，尤其是年轻患者，需排除儿童型H3.G34突变的弥漫性半球胶质瘤。通过对组织学特征显示WHO 2、3级的IDH野生型弥漫性胶质瘤研究发现，只要具有以下任一分子诊断指标，均生存较短，预后似WHO 4级，包括：（1）第7号染色体的全染色体获得和第10号染色体丢失；一般同时发生，也有少数出现+7q/-10q。而最常见EGFR扩增的位点也位于7p11.2。（2）EGFR（HER1）扩增。（3）TERT启动子突变。TERT启动子突变见于77%的IDH野生型弥漫性胶质瘤，也多与+7/-10、EGFR扩增等同时出现，但界定范围并未完全重叠，因此被认为是独立分子诊断指标之一，尽管是否仅TERT启动子突变单一指标对于一小部分IDH野生型星形细胞瘤分级界定尚有分歧。

    大部分患者15~18个月内死亡，5年生存率仅为6.8%。一般认为发病年龄较低（<50岁）、较好功能状态以及完整肿瘤切除提示患者生存时间较长。MGMT启动子甲基化的患者也有较好预后。应用针对BRAF p.V600E突变的靶向抑制剂或针对NTRK融合异常靶向治疗有一定疗效，但由于肿瘤异质性发展，靶点选择以及持续疗效仍面临较大挑战。