病案讨论

      颅脑MR平扫及增强检查示：右侧基底节区、桥脑、双侧桥臂、延髓及大脑脚可见多发斑片状稍长T1、T2信号，T2-FLAIR呈高信号，DWI信号混杂、以等低信号为主，增强后双侧桥臂、桥脑及右侧基底节区见多发斑点、斑片状明显强化灶，呈胡椒粉样改变。SWI显示右侧基底节区、桥脑、双侧桥臂、延髓及大脑脚见多发斑点状低信号。根据上述影像学表现，诊断为Clippers综合征可能性大。

      最终临床确诊为Clippers综合征。

      类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一种以T淋巴细胞浸润脑血管周围、对类固醇激素治疗敏感的慢性中枢系统炎性疾病， 主要累及脑干及小脑半球，临床罕见。2010年Pittock等通过收集10年间8例中枢神经系统炎性病变患者的临床、影像和病理学资料，报告了一种可治的、以脑干受累为主、具有特征性影像学改变的中枢神经系统炎性病变，并首次将其命名为CLIPPERS综合征。国内于2013 年首次报告，近年来报道逐渐增多。CLIPPERS综合征病因及发病机制尚不清楚，也缺乏特异性血清或脑脊液等生物学标志物。有研究认为可能与自身免疫介导有关。该病可发生于任何年龄阶段，以30～60岁居多，呈亚急性或渐进性发病，常表现小脑和脑干功能受损症状，如共济失调、复视、面部 感觉异常和构音障碍等， 还可表现为其他非特异性症状，如头晕、恶心呕吐、吞咽困难、眼球震颤、痉挛性轻瘫、味觉障碍、认知功能障碍等。

    CLIPPERS综合征的病理学特征是血管周围以CD3+或CD4+ T淋巴细胞为主的炎症浸润，可累及脑实质。

    典型的MRI表现为位于脑桥和小脑的多发点状（常小于3 mm） 或曲线状均匀强化结节灶，多双侧对称分布，无环形强化和占位效应，T2WI显示病变范围不超过T1WI增强序列。

    国外学者根据一组CLIPPERS综合征患者的临床、影像和病理学表现，提出了该病的诊断标准：

 （1）临床表现：亚急性起病的脑桥、小脑功能受损等症状，且没有其他疾病的诊断依据。

 （2）MRI增强检查：脑干、小脑等血管周围斑点状或不规则弯曲线条状强化灶，呈“胡椒粉样”改变，占位效应不明显，类固醇激素治疗后复查病灶明显好转。

 （3）脑组织活检镜下可见脑白质血管周围有炎症细胞浸润，以CD3+或CD4+ T淋巴细胞为主。

   同时满足上述3条标准时，可确诊CLIPPERS综合征。 如果同时存在典型的临床和MRI表现2条标准时，可拟诊CLIPPERS 综合征，采用类固醇激素治疗后症状明显改善，停用激素后病情反复则更加支持诊断。 由于脑组织活检属于有创检查且风险较高，只有在与其他疾病难以鉴别时才考虑行脑组织活检。 本例患者虽未行脑组织活检，但从临床症状、影像学表现及治疗转归等方面综合来看，完全符合CLIPPERS综合征的诊断。

      本病需要与以下疾病鉴别，包括感染性病变、脑膜转移癌、副肿瘤综合征、脱髓鞘病变、中枢神经系统淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿、中枢神经系统血管炎、脑动静脉瘘等，这些疾病的MRI表现可与CLIPPERS 综合征相似。（1）感染性疾病，如脑干脑炎通常发热，MRI通常显示脑干肿胀。（2）脑膜转移癌、副肿瘤综合征，有原发肿瘤的病史，脑膜转移癌常有颅内压增高，脑脊液细胞学可以发现肿瘤细胞。影像学多表现为软脑膜或蛛网膜弥漫性或多发性增厚伴点线状强化，局部呈结节状强化，有时可伴有颅神经的增粗和异常强化。（3）中枢神经系统脱髓鞘疾病（如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病等），增 强MRI多为结节状或环形强化，病灶很少仅累及脑桥、中脑及小脑周围。多发性硬化临床上常有反复发作、缓解的病程。（4）淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿，淋巴瘤常多发，增强MRI多表现为团块状、结节状或环形强化，部分可有“缺口征”、“尖角征”等特征性表现。中枢神经系统淋巴瘤虽然对激素敏感，但停用激素后可迅速恶化。淋巴瘤样肉芽肿多见于老年人，往往多系统受累，累及颅脑常表现为脑实质内单发或多发病灶，病灶呈点状或线条状异常强化，可伴有脑膜及颅神经的不规则强化，预后差，生存期短。 但近年来，许多学者认为CLIPPERS综合征与淋巴瘤关系密切，很多文献报道首诊为CLIPPERS综合征的患者最终确诊为淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿，但其究竟存在关联还是首诊时因为表现相 似而造成误诊还需要进一步研究。（5）中枢神经系统血管炎，主要累及脑、脊髓和软脑脊膜的中小血管，常表现为头痛、认知功能障碍，脑血管检查表现为节段性狭窄和代偿性扩张，呈串珠样改变。（6）脑动静脉瘘，常表现为簇状流空信号影，有时伴有颅内出血或水肿等改变。颅脑MRI表现为病变区硬脑膜窦内高信号影、邻近窦壁的高信号血管影和异常的引流静脉。

      类固醇激素是CLIPPERS综合征的主要疗法。在治疗初期，剂量应较大，以达到快速缓解症状的目的；然后剂量可逐渐减少，以维持症状的缓解。如果激素治疗不够有效或存在一些不良反应，可考虑联合免疫抑制剂治疗。在某些特殊情况下，还可考虑其他疗法，如血浆置换、静脉免疫球蛋白等。治疗结束后，患者需要定期随访，以排查复发及 其他疾病。         总之，当临床上有头晕、走路不稳、共济失调、复视、构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳等脑干和小脑受损症状，MRI检查显示脑干、小脑等血管周围出现典型的“胡椒粉样”异常强化时，要考虑到CLIPPERS综合征的可能。